达托霉素的药理

1.药效学

·作用机制 本药是从Reseosporus链霉菌发酵液中提取得到的一个环脂肽类抗生素，具有新颖的化学结构。通过多方面破坏细菌细胞膜的功能，达到抗菌的作用，包括扰乱细胞膜对氨基酸的转运，从而阻碍细菌细胞壁肽聚糖和胞壁酸脂的生物合成，改变细胞膜电位。另外，本药还能通过破坏细菌的细胞膜，使其内容物外泄而达到杀灭细菌目的。对甲氧西林耐药的葡萄球菌和万古霉素耐药的肠球菌，应用本药的效果大于万古霉素或替考拉宁。

·抗菌谱 本药仅对革兰阳性菌敏感，如：对糖肽敏感葡萄球菌、对甲氧西林耐药的肠球菌、对甲氧西林敏感和耐药的金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、对苯唑青霉素耐药的金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌、对青霉素敏感和耐药的肺炎链球菌、草绿色链球菌、化脓性链球菌、无乳链球菌、C族和G族链球菌、嗜酸性乳酸杆菌、嗜酪蛋白乳酸杆菌鼠李糖亚种，万古霉素敏感和耐药的粪肠球菌。本药对单核细胞增多性李斯特杆菌的效果相对较差，对于革兰阴性病原体基本无效。

在健康志愿者，一日分别静脉给药4mg/kg、6mg/kg和8mg/kg，七日后，本药的平均血浆峰浓度分别是57.8μg/ml、98.6μg/ml和133μg/ml，达峰时间分别是0.8小时、0.5小时和0.5小时，平均稳态谷浓度分别是5.9μg/ml、9.4μg/ml和14.9μg/ml，曲线下面积（AUC）分别是494（μg·h）/ml、747（μg·h）/ml和1130（μg·h）/ml。肾功能不全患者的平均AUC增加。

本药与蛋白可逆性结合，总蛋白结合率为90%-95%，与药物浓度大小无关。药代学研究表明，本药组织穿透性弱，分布容积小。据研究，心内膜炎和菌血症患者分布容积是0.21L/kg，健康受试者分布容积是0.12L/kg。尚不清楚病人分布容积值大于健康者的原因。

推测本药可能通过肾脏代谢，可能不通过肝脏代谢。静脉给药（0.5-6mg/kg）后，在尿中检测到本药的代谢物（未经确认）。给药总量约有80%从肾脏排泄，5%-5.7%从粪便排泄，是否通过乳汁排泄尚不清楚。清除半衰期为7-11小时，没有剂量依赖性的证据，肾损害时，半衰期延长。本药可经血透和腹透清除。