七星关区在历史上曾被夸四川、云南、湖南、贵州行省领属。

周为卢国南境；战国时属牂牁国西北境；秦属巴蜀郡东南部地；汉置平夷县，晋建兴元年置平夷郡，平夷县为郡治，东晋简文帝时改为平蛮；刘、宋、梁、陈至隋无变。

唐置羁縻州；宋为禄州羁廉；元置毕节驿；明建毕节卫；清康熙裁卫建县。

1993年12月10日，经中华人民共和国国务院批准，撤销毕节县，设立毕节市。

2003年，毕节市（县级）辖6个街道办事处、29个镇、6个民族乡，595个村委会、16个社区居委会。

2007年末，七星关区户籍总人口136.2万人，其中少数民族3.2万人，非农业人口16.8万人，辖6个街道、27个镇、8个乡（其中6个民族乡），524个行政村、20个居委会。

2011年11月撤销县级毕节市，设立毕节市七星关区，以原县级毕节市行政区域为七星关区行政区域。