昌邑区以境内过去的昌邑屯得名。

清乾隆九年（1744年），山东省昌邑县李家郜、西营庄、徐家官庄饥民逃荒来吉林城东五里许（今维昌街道境内）落户，从而形成屯落，按原籍取名昌邑屯，昌邑屯属奉天府永吉州所辖。

清乾隆十二年（1747年），永吉州改为吉林厅，昌邑屯隶属吉林厅。

清光绪八年（1882年），设立吉林分巡道，吉林厅改为吉林府，昌邑屯归属吉林分巡道吉林府所辖。

清光绪三十三年（1907年），吉林将军衙门该立行省，昌邑屯归属吉林省吉林府管辖。

民国二年（1913年），吉林府改吉林县。昌邑屯为吉林省吉林县所属。

民国四年（1915年）3月，吉林省城警察厅改为省会警察厅，昌邑屯划归省会警察厅第三警察区所属。

民国十八年（1929年），吉林市政筹备处成立，警察区改为行政区，昌邑屯又为吉林市第三行政区所辖。

东北沦陷后，民国二十五年（1936年）4月1日，伪市公署成立。以昌邑屯为中心，将全市划为5个行政区。区以昌邑屯命名，设昌邑区事物所。团山子屯、八家子屯、东大滩、向阳屯为吉林市属昌邑区。

民国二十七年（1938年）废保、甲制，设东旭、同昌、护昌、东局子、东大滩、维昌町会。管界，西起吉林火车站场东墙外和市制材厂铁路专用线，东至嫩江接街和农安街，北起铁路三角线，南至松花江沿，面积2.65平方千米。

民国三十年（1941年）8月，日伪当局为强化统治，将全市划为10个区，废町公所（民国二十九年（1940年）1月改町会为町公所），成立分区。昌邑区事务所下属向阳、同昌、维昌、护昌、康祥、永安、瑞昌、靖安八个分区。管界，北延至巴虎屯，东、南两侧均延至江沿，面积增加到11.24平方千米。

抗战胜利后，民国三十五年（1946年）2月16日建立昌邑区民主政府。同年5月28日，国民党政府占据吉林市期间设立昌邑区，置区公所，下设向阳等21个保，辖786甲，甲下5户为一组。在区、保之间设有联保，昌邑区设向阳等8个联保。

民国三十七年（1948年）3月9日，吉林市解放。同年4月29日将全市划为城内五区，城外五区，废区公所建制，置区人民政府。昌邑区为城内五区之一，设振昌等八个闾，下为邻。8月13日，废闾、邻制，建立维昌等8个街政府，下为居民组。

1949年1月12日，按市人民政府决定，昌邑区增设钱家屯、江湾路、振昌三个街政府。同年7月16日，昌邑区政府改制为昌邑区公所，作为市政府派出机构。

1951年8月23日，恢复区政权，昌邑区改称第一区人民政府。

1953年4月25日，撤销第二区（朝阳区）人民政府，将其所辖的怡春里、文庙街公所全部及民主路、车站街公所大部划归本区、增建怡春里、文庙、民主路、车站4个街公所。共计领属九个街公所。管界，东、南两面至松花江，西面则以重庆街、阳春、东宁胡同、民主路（吉林大街北段）分界，与第二区（原三区，即通天区）接壤，北止吉沈铁路线与第八区（哈达湾区）毗邻。面积由11.24平方千米增至15.91平方千米。

1954年1月12日，第一区领属的维昌等10个街公所分别易制街道居民委员会。

1955年4月19日，第一区改称昌邑区。同时，东大滩等九个街道居民委员会分别改为街道办事处。

1956年5月30日，昌邑区人民政府改称昌邑区人民委员会。

1959年1月12日，昌邑区划分为昌邑、铁路两个人民公社。昌邑人民公社管辖巴虎屯等10个管理区，面积9.09平方千米。撤销通天区所属五个管理区，划归昌邑人民公社。共辖15个管理区，总面积11.86平方千米。

1960年8月1日，原15个管理区合并为东市场（怡春里、车站、桃原路3个管理区），文庙、大东门、巴虎屯、东局子、民主路、南马路分社。

1962年3月28日，撤销城市人民公社建制，恢复昌邑区人民委员会。昌邑、铁路两个人民公社所属的分社并归昌邑区，并调整为东市场（怡春里）等12个街道办事处。管辖区，东起松花江岸，西止珲春街，南起江湾路，北止莲花泡山麓，计15.32平方千米。

1968年3月21日，昌邑区人民委员会易制为昌邑区革命委员会。