睢阳区为上古帝王之都，帝颛顼曾建都于商丘。

黄帝孙姬初居高辛（今睢阳区高辛镇）。

约公元前16世纪，契的13世孙成汤，灭夏称商，初都南亳（今睢阳区）。

约公元前11世纪，周成王三年，周公平定武庚叛乱后，成王封殷商后裔微子启于睢阳，称宋国。

周赧王二十九年（前286），齐、楚、魏灭宋而三分宋地，睢阳属魏国。

秦时，本地分属砀郡与陈郡。

西汉高祖五年（前202

），睢阳改为梁国，属豫州。

三国魏文帝黄初元年（220），将梁国改为梁郡。后赵、前燕、前秦、后燕、后秦时仍为梁郡。

南朝宋、齐为南梁郡，属南徐州。北魏为梁郡，属南兖州。

隋开皇初梁郡废，十六年（596），置宋州，睢阳为宋州府治所。

大业三年（607）复置梁郡。

唐武德四年（621）又改为宋州，天宝元年（742），置睢阳郡，属河南道，乾元元年（758）复为宋州。

五代梁三年（909）升为宣武军，五代唐庄宗同光元

年（923）改为归德军，五代周时仍为宣武军。

北宋初复置宋州，景德三年（1006）升宋州为应天府（应天府始为京东东路路治，后为京东西路路治），大中祥符七年（1014）诏升为南京。

金太宗天会八年（1130）更名为归德府，属南京路，睢阳为归德府治所。

元为归德府，属河南布政使司。

明太祖洪武元年（1368），降府为

州，属开封府。

嘉靖二十四年（1545），升州为府。

清沿明制，仍为归德府。

民国二年（1913），裁归德府，所属各县划归豫东道。

民国三年（1914），年改豫东道为开封道。

民国二十一年（1932年），为第二行政督察区。

民国三十七年（1948年）11月，全区解放后为豫皖苏第一行政区。

民国三十八年（1949年）3月，改为商丘专区，睢阳属之。

1950年5月，商丘县（睢阳区）城关区改建为商丘市，原商丘市改为朱集市。

1951年8月朱集、商丘二市合并为商丘市，市治朱集。

1952年1月，永城县由皖北专区重新划归商丘专区。

1967年，商丘专区改为商丘地区，睢阳属之。

1997年6月，撤销商丘地区、县级商丘市和商丘县，设立地级商丘市，原商丘县的城关镇、商丘市郭村镇、李口镇、宋集镇4个镇和城北、路河、王坟、勒马、闫集、娄店、冯桥、高辛、坞墙、临河店、毛锢堆、包公庙12个乡成立睢阳区。

截至2015年底，睢阳区人民政府驻新城街道，辖19个街道办事处、镇。