沧源古时俗称佧佤山区或阿佤山区，部份地区称“葫芦王地”。

1937年设沧源设治局。因在澜沧江支流之源而得名。

西汉属古哀牢国地。东汉属永昌郡哀牢县。

三国蜀汉属益州哀牢县。西晋至南朝梁属宁州永昌郡。北朝州至隋属濮部。

唐南诏国属永昌节度望部。

宋大理国属永昌府。元朝时南部及东北部属木连路军民总管府，西部及中部属孟定路军民总管府。明初属孟连长官司，万历十三年（1585年）属耿马土司，上隶孟定府。清光绪十四年（1888年）属镇边直隶厅，上隶顺宁府。

民国初年在勐角董土司地设沧源行政委员会，归迤南道管辖。

1934年初发生了震惊中外的“班洪抗英事件”，同年设置沧源设治局。

1949年4月，佤族武装接受中国共产党领导，推翻国民党设治局，成立了沧源县临时人民政府，归普洱专区辖。

1951年成立县人民政府，驻地在现岩帅镇。

1952年，划归缅宁（临沧）专区辖，同年12月县政府机关迁驻勐董。

1958年9月24日，国务院批准成立“沧源佧佤族自治县”；1963年9月定名为“沧源佤族自治县”，于1964年2月28日正式宣布成立。