替莫唑胺的药理

本药可在生理pH条件下经快速非酶催化转变为活性化合物5-（3-甲基三嗪-1-基）咪唑-4-酰胺（MTIC），后者再通过脱氧核糖核酸（DNA）鸟嘌呤的O6和N7位点上的甲基化发挥细胞毒作用。动物实验表明，本药可使中枢神经系统肿瘤异种移植的小鼠寿命显著延长，且对肿瘤细胞株的作用强于卡莫司汀，为甲基苄肼的4倍。此外，本药还对包括对卡莫司汀耐受的肿瘤在内的多种中枢神经系统肿瘤有作用。

本药口服吸收迅速而完全，1小时后达血药浓度峰值，曲线下面积（AUC）为1496mg·min/L。本药生物利用度为96%-100%，平均血浆蛋白结合率为15%，平均表观分布容积为0.4L/kg。在生理pH条件下，本药能迅速分解为活性物质MTIC和酸性代谢物。MTIC进一步分解为核酸与嘌呤生物合成的中间体5-氨基-咪唑-4-酰胺（AIC）与活性烷基化物质重氮甲烷。MTIC及AIC的AUC分别为本药的2.4%及23%。本药在7日后约可排泄给药量的38%，其中37.7%随尿排泄，0.8%随粪便排泄。尿液中大部分为原型药物（5.6%）、AIC（12%）、酸性代谢物（2.3%）及其它代谢物（17%）。本药清除率为5.5L/（h·m2），女性的清除率比男性低5%，平均消除半衰期为1.8小时，且在治疗剂量范围内呈线性。