波替单抗的药理

本药（PS-341）是一种硼酸二肽衍生物，是26S蛋白酶体的选择性抑制药。26S蛋白酶体是一种存在于所有真核细胞中的多催化活性蛋白酶，可降解与泛素结合的蛋白质，使多种与细胞完整性（如细胞周期控制、细胞凋亡、转录因子活化和ATP肿瘤生长）有关的调节蛋白被有序降解，如细胞周期蛋白、细胞周期依赖性激酶（CDK）抑制剂和IkB[核因子kB（NF-kB）的蛋白抑制剂]，从而使细胞有丝分裂有序进行。

本药通过抑制26S蛋白酶体而使这些调节蛋白稳定，使其调节作用被抑制，最终破坏细胞增殖，引起细胞凋亡。凋亡可发生于细胞内存在p21和p27时，而且不受p53状态影响。据报道，本药可通过抑制IkB的降解，阻断NF-kB活化，从而有可能提高细胞对凋亡的易患性，并降低对细胞毒药物的耐受性。

多发性骨髓瘤患者静脉给予本药1.3mg/m2，1小时后可达血药峰浓度（均值509ng/ml，范围109-1300ng/ml）；且无论单次还是多次给药，药效皆可持续48-72小时。动物研究显示，本药在体内分布广泛，以肝和胃肠道浓度最高，皮肤和肌肉组织浓度最低，未能在睾丸、眼和中枢神经系统中检出。本药总蛋白结合率为83%，分布容积不低于500L。

本药主要在肝脏内经细胞色素P-450酶（3A4，2D6，2C19，2C9和1A2）代谢，主要代谢途径为去硼酸化和羟基化。去硼酸化的代谢产物无抑制26S蛋白酶体的活性，且代谢产物的血浆浓度比原形药物低。动物试验提示，本药可经粪便及尿液排泄，静脉给药15分钟后，大部分即可从血浆中清除，给予1.3mg/m2后的肌酐清除率为31-169ml/min。晚期恶性肿瘤患者给予本药1.45-2.00mg/m2，首剂后的平均消除半衰期为9-15小时。