肢端肥大症-科普123

肢端肥大症

医药知识2023-02-03 09:32:32百科

肢端肥大症

[拼音]：zhiduanfeidazheng

[外文]：acromegaly

垂体前叶细胞慢性过度分泌人生长激素 (hGH)所致的内分泌疾病。临床表现垂体腺瘤压迫症状，全身软组织、骨骼及内脏增生肥大，物质代谢紊乱。若hGH分泌过多发生于青春期前骨骺未融合时，骨骼过度生长，临床表现以身材高大为特征的巨人症；若发生于青春期后骨骺已融合时，骨骼增宽变厚，临床上以特殊面貌及肢端肥大为特征，称肢端肥大症。本病患病率占垂体瘤的第2位，以20～50岁发病最多，男女比例大致相等。多数病例是非家族性的。综合临床表现、血 hGH水平、抑制试验及影象学检查可诊断此病。采用经蝶途径手术和(或)垂体放射治疗，半数以上患者可治愈。晚期患者因垂体靶腺功能减退、代谢紊乱、糖尿病、高血压及心脏并发症等可致较正常人为早的死亡。

病因

尚不完全清楚。原发性垂体性肢端肥大症者，垂体前叶有功能自主的生长激素(GH)细胞腺瘤或GH及泌乳素 (PRL)细胞混合腺瘤。继发性下丘脑性肢端肥大症者，下丘脑分泌调节 hGH的激素有功能障碍，即分泌过多的生长激素释放激素(GHRH)和（或）分泌过少的生长抑素。

临床表现

主要表现以下症候群。

hGH过度分泌症候群

hGH促进生长的基础是它能促进机体各系统的合成代谢，氮、钾、钠、钙及磷的代谢趋向正平衡，蛋白质、核糖核酸及去氧核糖核酸的合成增加，最终使细胞数目增多。

hGH使皮肤及结缔组织增生，间质内含透明质酸的基质堆积，胶原沉积。由于病情进展缓慢，常在晚期方发现容貌改变及鞋帽尺寸增大，患者皮肤增粗变厚，额面多皱纹，头皮呈回状钩，耳鼻增大，唇厚突出，舌肥大致仰卧时阻塞气道而有睡眠呼吸暂停，手掌肥厚如铲，足成平底。此外，体毛增多，皮脂腺及汗腺分泌增强而有多汗及体臭，皮肤有无蒂的小纤维瘤或上皮结节。

骨骺未闭合患者， hGH促使骨生长加速致身材高大，动作笨拙，但各部比例正常，若患者骨骺已关闭，hGH使膜化骨形成增加，骨皮质增厚，骨嵴及肌肉附着点明显，颅骨内外板及板障增厚，额窦及乳突蜂房过度气化，上颌窦及筛窦增大。患者前额增长，眉弓外突，颧骨突出，枕外粗隆隆凸，下颌骨髁有软骨化骨形成，骨延长增厚，下颌角由直角变为钝角，牙齿间隔稀疏，上下牙咬合错位，咽喉及鼻窦增大，加以粘膜增厚水肿致声音低沉。肋软骨联合处继续生长，肋骨弯曲度消失，前端呈念珠状，胸腔前后径增大呈桶状。椎体及椎间盘增大，脊柱后突或有侧弯畸形，骨盆增宽，四肢长骨增粗，指（趾）骨末节骨簇端生长过度呈杵状，故名为肢端肥大症。关节软骨增生，关节间隙增宽，关节面有骨赘形成，这些增生性关节炎的改变，使患者有背痛及关节痛。

约1/5患者有肢端麻木，这是由于：

（1）周围神经内纤维增生，损害神经轴，增厚的神经甚至可触及。

（2）骨及结缔组织增生过度，捕获神经引起感觉改变和（或）肌肉萎缩。最常见的是正中神经被压在腕管内，手麻木疼痛并无力，称为腕管综合征。若影响下肢神经，可有足下垂。此外，肌电图及肌活体组织检查证实近端肌有肌病。

肢端肥大症高血压发病率高。患者在40～60岁间可有不能解释的渐进性心力衰竭。超声心动图发现心室壁及瓣膜肥厚，尸检时心肌纤维增大，肌纤维被间质纤维分开。不少学者认为，这是hGH直接作用于心肌的结果。

体格检查发现肝、脾及肾均增大。肾小球直径增加1倍，肾小管也相应增大，致肾小球滤过率、肾小管马尿酸最大分泌率及肾小管回吸葡萄糖量均增加 2倍以上。由于肾小管回吸磷酸盐增加，患者可有轻度高血磷。

胰腺及胰岛也可增大，胰岛B细胞内充满胰岛素颗粒，糖耐量正常的患者，胰岛素分泌速度增高，说明对胰岛素有抵抗。约半数患者糖耐量减低，20％患者有继发垂体性糖尿病。一般认为，只有遗传因素上易罹糖尿病的患者方并患糖尿病。他们可有糖尿病视网膜病变，但毛细血管间肾小动脉硬化却很少见。

由于hGH有高度内在泌乳活性，或垂体瘤也分泌PRL，40％的妇女及17％男性患者血PRL水平增高，20％妇女患者有溢乳。

垂体前叶继发性功能减退症候群

由于垂体腺瘤压迫正常垂体组织而引起垂体前叶继发性功能减退。一般情况下，首先影响性腺，促性腺激素分泌减少，巨人症患者可有性幼稚症，肢端肥大症患者男性有阳萎，女性有月经紊乱或闭经，很少能完成正常妊娠。甲状腺和(或)肾上腺功能受影响较少。这是由于腺瘤在未长大至能压迫垂体前，已有 hGH分泌过多的临床表现而被诊断，故继发性甲状腺及肾上腺功能低减较为少见。

在 hGH直接作用下组织生长活跃，对氧需要量增加，半数患者基础代谢率增高，加以患者汗多，约1/4患者甲状腺肿大，临床上似有甲状腺功能亢进的表现。但患者的特异甲状腺功能检查包括甲状腺摄¹³¹I率、血清甲状腺激素及促甲状腺激素水平均正常。手术发现甲状腺多为结节性甲状腺肿，并无甲状腺功能亢进的组织学改变。少数晚期患者可有继发性甲状腺功能低减。

患者垂体促肾上腺皮质激素(ACTH)的分泌足够维持肾上腺皮质基础皮质醇的分泌。肾上腺皮质增厚，尿17-羟皮质类固醇排量正常或增高，但血浆皮质醇水平正常。用甲吡酮测试ACTH储备功能常有降低。晚期ACTH分泌减少，可有继发性肾上腺皮质功能低减。极个别患者可同时有ACTH及皮质醇分泌过多的临床及实验室表现。

垂体周围组织受压症候群

此临床表现依赖于蝶鞍的形状、结构及鞍隔的完整情况，以及垂体肿瘤的性质及其对附近结构压迫的方向和程度。

（1）头痛。早期因鞍内张力增高，牵及鞍隔及硬脑膜上神经末梢或附近的大血管而致眼后及额颞部头痛。晚期肿瘤伸及第3脑室，颅压增高，可有全头痛，伴恶心、呕吐及视乳头水肿。

（2）视功能改变。垂体腺瘤向前上方压迫视交叉和（或）其血管，患者视力模糊并减退，可先发生于一侧眼，继而波及另侧眼。出现的视野缺损以双眼颞上或颞侧偏盲最常见。若视神经纤维持续受压，可有继发萎缩而致失明。垂体微腺瘤患者可有视野缺损。

（3）其他。当垂体瘤向外扩展至海绵窦时，可累及第Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ及Ⅴ颅神经的1、2 枝、向上压迫下丘脑可出现食欲亢进、肥胖、睡眠及体温调节障碍等。

诊断

除临床表现外首先应证实有过多hGH分泌，用放射免疫分析法及放射受体分析法测定血 hGH水平及活性。2/3患者血hGH空腹值＜50μg/L，但可高达数千μg/L。患者24小时内血浆hGH水平波动少，无与睡眠相关的hGH分泌高峰。口服葡萄糖后血hGH水平不被抑制，此试验可鉴别生理及环境因素引起的高 hGH血症和GH分泌瘤。部分患者经促甲状腺激素释放激素(TRH)兴奋后血hGH水平增高，这是由于GH瘤细胞表面有异常的TRH受体，此试验可用以预测手术后病情复发的可能性，是“GH瘤肿瘤标志”。

血 hGH水平与肢端肥大症病情不完全相关。这是因为：

（1）测定血hGH水平次数过少，不能完全反映全日hGH分泌量。

（2）全身组织及骨骼过度生长的临床表现是累积性的，短期显著升高的 hGH水平所致的临床表现可比长期轻度增高者为轻。

（3）组织对 hGH的反应随年龄而不同，年轻患者的反应常更大些。

（4）腺瘤的出血和栓塞可使血hGH水平下降，但患者的临床表现是过去分泌的hGH的累积结果，虽血hGH水平下降，已不能或不能完全消退。虽有以上情况，血hGH水平的测定仍是观察病情的最可靠指标。

肢端肥大症患者血清生长介素 (SMC)水平升高。患者经治疗后若血空腹hGH水平下降，但血清SMC水平仍高，反映患者全日hGH分泌量仍高于正常。

治疗

目的：

（1）抑制或去除分泌过多hGH的垂体腺瘤或增生组织，从而改善hGH过多对全身脏器和代谢的影响，防止或减轻并发的糖尿病、高血压、心脏病等。

（2）减轻垂体瘤对垂体及其周围组织的压迫，尤其是对视交叉及其供应血管的压迫和侵蚀。治疗方法有手术治疗、垂体放射治疗和药物治疗。

手术治疗

20世纪末采用经蝶途径显微外科垂体瘤切除术，微腺瘤及非侵袭大腺瘤的手术治愈率达2/3，侵袭性大腺瘤的治愈率约为 1/2。选择性垂体腺瘤切除后以hGH为指标，治愈的患者仍有10～20％复发，垂体瘤鞍上扩展明显经蝶途径不易切除者可用经额途径切除。

垂体放射治疗

可作为首选治疗或用于手术未愈患者的辅助治疗。过去多用普通深部X射线或⁶⁰Co射线治疗。20世纪末，⁶⁰Co应用回旋加速器α粒子束、质子束等治疗。垂体放射治疗疗效缓慢，须5年以上方达最大疗效，但是近半数患者同时罹垂体前叶功能低减。放射性核素 ¹⁹⁸Au及₉₀Yb经蝶窦植入蝶鞍，疗效在70～90％左右，但因治疗剂量不宜掌握，较少应用。

药物治疗

溴隐亭等多巴胺激动剂可使半数肢端肥大患者血hGH水平下降50％，但仅有20％患者血hGH水平降至正常范围，溴隐亭用量大，同时分泌PRL的垂体GH瘤比单独分泌hGH者疗效更好。由于疗效不显著，剂量大时副反应也大，药物价格昂贵，此药一般不作为首选治疗药物。新合成的生长抑素激动剂SMS201-995，它的半衰期延长至90分钟，抑制hGH和胰岛素的作用比值比生长抑素提高20倍，临床应用约2/3患者临床进步，血hGH水平明显下降，目前正严格观察其长期疗效、副作用及垂体瘤有无缩小。