远古至南北朝

南皮之名起于春秋。

据《太平寰字记》记载，北方少数民族山戌攻打燕国，燕向齐国求救，齐桓公救燕北伐山戎至此，筑城制皮革，称为皮城（在今县城东北5千米），由于在它北面的章武有一座“北皮亭”，所以称此城为“南皮”。它是沧州境内载入史籍最早的城邑。

南皮历史悠久，早在新石器时代境内就有了人类活动。

唐虞夏商时期，天下分为十二州，南皮属兖州地。商朝时，姜太公曾隐居此地垂钓。西周时属齐国麦丘邑，“文以附众，武以威敌”的内史大臣尹吉甫就是南皮人，且死后葬于南皮。可见当时南皮与商、周王朝的关系。东周初。南皮境属于齐国。周惠王十三年（公元前664年），齐侯割地给燕国，南皮为燕齐交界之地。春秋时期，山戎攻燕，齐乘援燕之机，又将南皮收回。秦始皇二十六年（公元前221年），设南皮县，属巨鹿郡，为全国首批设县之一。汉高帝五年（公元前202年），设勃海郡，辖南皮。东汉延光元年（122年），勃海郡府迁到南皮。三国时，南皮属魏国。晋代南皮先属冀州勃海国治辖，西晋咸宁三年（277年）改勃海国为郡。太康十年（289 年）勃海郡并入清河国。太安元年（302年）又设勃海郡．郡府在南皮。西魏登国元年改勃海郡为渤海郡。太安四年（458年），郡址由南皮迁到东光。东魏时，南皮县城迁于现址。

隋唐至明清

隋唐时约三百多年内．南皮曾几次反复归冀州、景州管辖。五代时期，后周显德二年（955年），南皮县隶属沧州。北宋时期，南皮县属河北东路沧州。熙宁六年（1073年），临津（今山东宁津）县并入，县域扩大。南宋建炎三年（1129年）。临津镇由南皮县划出。元朝时，南皮县归属中书省河问府沧州管辖。明朝时南皮属京师河间府沧州，下设九里。每髓辖十甲。清初，南皮设肓四路，二十个地方。管辖范围：达368个村庄，面积有所扩大。宣统二年（1908年），县以下设乡，南皮辖6个乡。

近现代

民国二年（1913年），废州府制，南皮县隶属直隶省渤海道，次年改称津海道。

民国十七年（1928年），陵道府制，南皮县隶属河北省。

民国二十五年（1936年） ，划归河北省第七督察区。

1937年10月，日本侵略者占领南皮，建立伪政权。中国共产党领导下的抗日武装深入敌后，收复失地。

1938年5月，建立南皮县抗日民主政府，仍沿旧制，辖6个区。县政府初建时，受中共冀鲁边区党组织领导的“国民革命军别动总队第三十一游击支队”行营领导。7月，改属冀鲁边区军政委员会领导。9月，改属冀南区第六督察专员公署领导。

1940年6月，建立鬲津县，原南皮县二、三、四区划归鬲津县。7月，南皮县北半部一、五、六区与沧县捷地碱河以南，于桥至狼口公路以西区域合并，另建南皮县，属冀南第六专署，1941年3月改为冀鲁边区一专署。

1943年1月，撤销鬲津县，扩建南皮县。

1914年4月，南皮县与东光（含吴桥）县合并，建立东南县。9月，东光南部与吴桥地区划出，南皮与东光北部地区重新组建东南县．属山东省渤海一专区。

1945年12月，东南县撤销恢复南皮县，属山东省渤海一专署。

1949年8月山东省渤海一专署改称沧南专区。

1950年5月，撤销沧南专区，南皮县划归德州专区。

1952年10月，划归河北省沧县专区。

1958年6月，撤销沧县专区，改属天津专区，12月，撤销天津专区，改归天津市辖，南皮县域分别划归交河县和宁津县（宣惠河以南地区划归宁津县）。

1961年6月，设沧州专区，同时恢复南皮县建制，县人民政府驻泊镇。

1962年5月，泊镇划归交河县，再次调整南皮县区划，县政府迁回南皮城。

1970年，沧州专区改称沧州地区，继辖南皮县。

1984年2月，撤销“政社合一”的人民公社，全县改建为5镇13乡，即南皮镇、王寺镇、鲍官屯镇、寨子镇、店子镇、双庙乡、刘八里乡、汤庄乡、莲花池乡、段六拨乡、小集乡、刘夫青乡、常庄乡、叶三拨乡、乌马营乡、风翔乡、董村乡、潞灌乡，辖312个行政村。

1993年地市合并，南皮县属沧州市直辖。

1995年，南皮县在原辖5镇13乡的基础上，并乡扩镇，全县改建为6镇3乡，即南皮镇、王寺镇、鲍官屯镇、寨子镇、冯家口镇、刘八里乡、潞灌乡、乌马营镇、大浪淀乡。