春秋战国时期，南谯区境为棠邑，秦汉三国时期，曾先后为全椒县、武城县、下邳国等，两晋时期属顿丘县，575年（陈太建七年）移盱眙的北谯州于新昌城（今滁城），始称南谯州。隋为新昌县，后改为清流县，为滁州治。明初省县入滁州，1389年（洪武二十二年）为滁州直隶州。

1912年实行省管县，废滁州为滁县。

1993年1月18日，南谯区人民政府正式挂牌。

1982年撤销滁县，改设滁州市。

1992年12月20日，经国务院批准撤地建市，撤原滁州市，分设南谯、琅琊两区。

区政府初设在原滁州市政府所在地（滁城东大街125号）。