吕巷历史悠久。经考古发现，原吕巷镇早在新石器时代，已有迁徙人群。唐天宝十年（751年），吕巷地区隶属华亭县；清顺治十三年（1646年）为娄县境；雍正四年（1726年）建金山县以后一直隶属金山县。吕巷集镇在宋已形成。旧称“璜溪”，后因元代名士吕良佐居此地而改名“吕巷”为县境内古镇之一。

原干巷镇旧志记，载相传春秋时冶炼家干将居此，冶炼之水成溪河，故有干溪之称，又名干将里，亦称干将坊。南北朝五代时曾在干巷附近建立胥浦县城，故又名胥浦里。长期来，干姓者雄居村落，后地名名曰干巷。唐代属华亭县，清初归娄县，雍正四年（1726年）属金山县。

干溪（干巷）、珠溪（朱泾）、璜溪（吕巷）、留溪（张埝）合称为金山四大古镇。吕巷镇于2005年3月28日，经上海市人民政府批准，撤销原吕巷镇、干巷镇建制，组建成现在的吕巷镇。