清道光二十五年（1845年），美国传教士在境南租地造屋。

道光二十八年，辟美侨居留地。

同治二年（1863年）五月划定美租界地域。是年八月,英美租界合并，改称英美公共租界。

光绪二十五年（1899年）三月，又改称上海国际公共租界。境内南部为公共租界北区和东区的主体部分。境内租界以北地区仍分属上海、宝山两县。八一三事变后,虹口沦为日本海军警备地区，由日本海军直接管辖。

民国三十四年（1945年）八月抗日战争胜利,租界归还中国,上海市政府建区，境内主要地域划为第十六区、十七区、十八区。

民国三十六年（1947年），分别改称虹口区、北四川路区、提篮桥区。

1949年5月27日上海解放后，市军事管制委员会派员接管3个区公所，建立区人民政府。

1956年3月，北四川路区与虹口区合并为虹口区。

1958年，原榆林区的大连路和大连西路以南、面积1.22平方公里地域划归提篮桥区。

1959年12月，提篮桥区与虹口区合并为虹口区。

1962年12月，虹口区境罗浮路以西0.06平方公里地域划归闸北区。

1979年，原属宝山县与杨浦区、面积0.87平方公里地域划归虹口区（今曲阳地区）。

1984年9月，宝山县江湾镇和大八寺（今大柏树）、面积9.38平方公里地域划归虹口区。

1992年划定区界时，境域略有调整，密云路北端路东划归杨浦区,路西划归虹口区。

2000年12月，属闸北区管辖区域面积4691平方米划归虹口区，属虹口区管辖区域面积919平方米划归闸北区，至此形成现区境。