古代为西南夷地，系彝、苗、羿人聚居地。

唐元和元年（公元806年），纳溪县以南设置羁縻蔺州，古蔺属羁縻蔺州地域。

宋乾德三年（公元965年），古蔺属潼川府泸州。

元代，古蔺先属四川行省永宁路，后属四川行省永宁宣抚司。

明代，古蔺先后属永宁长官司、永宁安抚司、永宁宣抚司和四川布政使司叙州府叙永军粮厅。明洪武四年（1377年）置永乐卫，二十三年置白撒（今白沙）千户所，卫所 隶贵州都司。

天启三年（1630年），置叙用善后厅后改为叙用军粮厅。

清雍正五年（公元1727年），裁叙永军粮厅并入永宁县，古蔺属永宁县。雍正九年（1731年）置古蔺巡检司于古蔺州隶叙永厅，置赤水分县于赤水河，隶永宁县。

清光绪三十四年（1908）正月廿五日（2月26日），永宁县自今叙永东城移至古蔺场。宣统元年（1909），改县名永宁为古蔺，属永宁直隶州管辖。

清宣统三年十月初七（1911年11月27日），古蔺保路同志会在县城召开群众大会，宣布古蔺独立，成立古蔺县大汉军政府，李晓青任都督。同年12月6日，蜀军政府派马集成等13人来蔺视察。次日，李晓青派兵杀害马集成一行12人及同志军10人。同月21日，杀害古蔺同盟会重要成员周南，史称“打马杀周”。

民国二年（1913年），古蔺属下川南道。

民国十九年（1930年），古蔺属四川省政府，同年废永宁直隶州，古蔺县隶属于四川省永宁道。改军政府为县知事公署。

民国二十一年（1932年），古蔺属四川省第七行政督察区。

1949年12月10日，古蔺县解放，隶属川南行政区泸县专员公署。

解放初期，为适应土地改革，缩小区划范围，1952年，古蔺县属四川省隆昌专员公署。

1953年，古蔺县设16个区，6个镇，162个乡；后几经调整，1958年改乡为人民公社。

1960年，古蔺改隶泸州专区，古蔺县随泸州专区并入宜宾专区。

1984年，复改人民公社为乡，古蔺县辖10个区，1个直属镇，72个乡。

1985年，省辖泸州市成立，古蔺县属泸州市。

1987年，经省政府批准大村区所属的复陶、二郎、新华三个乡合并组建二郎镇，将箭竹、乌龙、大寨、马嘶4个乡（马嘶乡从建新划入部分地域）改建为苗族乡。

1992年，撤区并乡建镇，将古蔺县组建为12个镇17个乡（其中4个苗族乡）。

1997年，古蔺县面积3181平方公里，人口70.8万，辖12个镇、17个乡（包括4个民族乡），614个行政村、22个居委会、4558个村民小组。

2004年，古蔺县全面推行强村扩组，古蔺县由原来的614个行政村调整为269个行政村，23个居民委员会调整为16个社区。村建制调整后，有的乡仅管辖2—3个行政村。古蔺县面积3182.3平方公里（实控3183.5平方公里），辖12个镇、13个乡、4个民族乡。

2006年末，辖12个镇、14个乡（其中3个民族乡）。

2015年5月，四川省政府批复，同意古蔺县石屏乡等4个乡撤乡设镇的请示，古蔺县辖16个镇，10个乡。