普安始于春秋时期，“普”字源于“濮”（人）的谐音，“安”为安定。普安，即“濮越”人平安生息之地。

春秋战国时期，属夜郎国。

汉元鼎六年（前111年），为漏江县，隶牂牁郡。

汉元封（前110年）至东汉末（220年），为漏江县、贲古县。

蜀汉（221年）至魏景元（260年），为贲古县，隶兴古郡。

晋泰始至太元（265～376年），为漏江县，改隶建宁郡，贲古县地。

南朝（420～589年），宋齐时期，为漏江县，改隶建平郡；梁陈时期，为乌蛮之地，阿外格（地名）。

隋（581～618年），为乌蛮七部之一的暴蛮部之地。

唐武德四年（621年），为西平州。

唐贞观八年（634年），为盘水县。

唐天宝至会昌（742～841年）、五代（907～960年），为于矢部地（自杞国）。

南宋咸淳六年、元世祖至元七年（1270年），为于矢万户府。

宋景炎元年、元至正十三年（1276年），为普安路。

明洪武十五年 （1382年），改为普安府，随置普安卫，隶云南布政司；二十三年（1390年），置安南卫（卫治今普安江西坡）；同年置新兴、新城二所隶安南卫（新兴所即今普安县城）；二十五年（1392年），迁安南卫治尾洒堡（今晴隆县城）。

明永乐十一年（1413年），安南卫新兴所隶贵州布政使司。

明万历二十年（1592年），新兴所随安南卫改隶安顺府。

清顺治十八年（1661年）置普安县，自此起县名始定。

清康熙二十二年 （1683年），县治由新城所迁至新兴所（今普安县城），同时割安南卫的兴仁、兴让二里及阿计、安逸二营隶普安县。

清雍正五年（1727年），改隶南笼府。

清乾隆十九年（1754年），置普安县新城巡检司，改新城为新城镇。

清嘉庆二年（1797年），改南笼府名为兴义府，普安县隶兴义府；三年（1798年）置县丞于新城，知县与县丞分疆而治。

民国元年 （1912年），裁新城县丞，以其地分设兴仁县。

民国二年（1913年），州、厅一律改为县，省下设道，普安县改隶黔西道（道治安顺）。

民国三年（1914年），黔西道尹刘显潜报准调整兴义、兴仁、盘县、普安等县插花地。

民国十二年（1923年），废黔西道，县直隶省。

民国二十四年（1935年），全省分建十一个行政督察区，第三行政督察区专员公署驻兴仁，普安县隶之。

1949年12月，普安县人民解放委员会正式成立，驻地盘水镇，设置5个行政区，区下设2镇、9乡。

1950年3月，普安县人民政府正式成立，将原来的5个行政区改成3个行政区。

1952年7月，兴仁专区改称兴义专区，普安县随之改隶；1953年4月，普安县划为44个乡镇。

1956年7月，兴义专区撤销，普安县改隶安顺专区；同年，普安县第一区更名地瓜区，第二区更名青山区，第三区更名兴中区，第四区更名盘水区。

1958年12月，晴隆县辖区全部并入普安县，驻地盘水镇。

1959年，实行人民公社化，全县行政区划为8个人民公社、71个管理区。

1961年8月，恢复晴隆县，原晴隆县管辖的区、乡全部划归晴隆县，普安县划为地瓜、青山、兴中、盘水4个公社，下辖33个管理区。

1962年3月，撤销大公社，复置4个行政区，将33个管理区调整规划为22个公社。

1965年7月，恢复兴义专区，普安县划归兴义专区管辖。

1967年“文化大革命”中，普安县人民委员会改称谓为普安县革命委员会，隶属兴义地区革命委员会。

1979年，改兴义地区革命委员会为地区行政公署，县亦改隶。

1981年9月，撤销兴义专署；1982年5月1日成立黔西南布依族苗族自治州，普安县隶属黔西南州管辖。

1984年4月，公社名称全改为乡，盘水镇升格为区级镇，7月撤销罐子窑和青山2个公社。

1986年12月，行政区域划分为4个区、1个区级镇、34个乡、2个乡级镇。

1992年1月，撤销地瓜、青山、兴中、盘水4个区，设8镇6乡。

2007年9月，撤销乡镇设置的44个管理区，将原来设置的167个村、3个社区和下设的1264个村民组整合为75个村、14个社区并下设1094个村民小组、169个居民小组。

2015年1月，撤销8个乡镇，改置2个街道办事处、3个镇，相应进行行政村、社区隶属调整，总量不变。至此全县辖2个街道、8个镇和2个乡。