驿城区为兵家争夺之地。883年（唐中和三年），农民起义军领袖黄巢率兵15万取蔡州，曾在此战败唐将淮蔡节度使秦宗权。1351年（元至正十一年），刘福通率领义军在此大败元军，轻取周围诸县。1641年（明崇祯十四年），李自成与总兵左良玉在驻马店一带鏖战，击溃明军，攻克汝宁。

1926年（中华民国15年），军阀吴佩孚与陕军岳维峻在此激战。

1929年（中华民国18年），唐生智发动反蒋战争，把军需物资集中在驿城区一带。杨虎城袭击唐军驿城区供应点，炸毁唐军军火列车。胡宗南从背后向唐军进攻，唐军放弃驿城区北退，一路失利，终至惨败。

1904年（清光绪三十年），平汉铁路正式通车，设驿城车站。远近商贾以火车站为中心，竟相购地置产，开店设铺，形成了一个较为繁华的驿城新市区。原驻马店商业锐减，日渐萧条，相对新市区而改称老街。

建国前夕，驿城区只是一个消费性质的农村集镇。镇内仅有的一条用水泥方砖铺设的道路，时称“洋街”（今中山街）。全区工业仅有几家规模不大的卷烟厂和农具、木器、服装加工厂及一些手工业作坊，1949年工业总产值97.6万元。

解放初期，驿城区曾先后是信阳行署和确山县管辖的一个农村集镇，城区面积不足2平方公里，街道总长不足8公里，房屋残破不堪，市容杂乱无章。

1965年这里正式成为地委、行署所在地，城市建设才有所起步。

1981年，经国务院批准正式撤镇建市。之后，驿城区委、区政府先后对火车站广场地区、富强路、东风路、中华路进行了高标准改造。2000年，撤市设区后，区委、区政府对前进路、交通路、人民街、沿溪路、南海路等进行拓宽改造；人民绿地广场、区政府庭院绿地的兴建以及解放路拆墙透绿工程。