静安区因境内古刹静安寺而得名。区境吴淞江（故道）以北，南宋嘉定十年（1217年）前隶属昆山县，后隶属嘉定县、宝山县。吴淞江（故道）以南，元至元二十八年（1291年）隶属华亭县，之后及明、清二代隶属上海县。虬江是上海县和宝山县的界河，民国初筑路时被填没。清同治二年（1863年），境域中南部被辟为美租界，后并为公共租界。光绪二十五年（1899年），境域南部大部分划入公共租界西区。为抵制租界扩张，清光绪二十六年（1900年），闸北绅商建立闸北工程总局，自辟商埠。

1914年，法租界扩张，将境内长浜路（延安中路）、徐家汇路（华山路）以南地区全部划为法租界。故境域南部为法租界、公共租界和北部主要为华界。

1927年7月，上海特别市政府接收17个市乡，次年7月，将旧市乡一律改称为区，闸北市改称闸北区。30年代，日军发动两次淞沪战争，闸北区几成废墟，成为上海市出名的棚户区。

1937年上海沦陷时期，日伪将闸北区改为闸北政务署，沪北区公署。公共租界在太平洋战争前成为“孤岛”。

1945年抗日战争胜利后，境地分属第十区、十一区、十二区、十四区、十五区。

1947年，第十四区称闸北区、第十五区称北站区。

1949年5月30日，市军管会接管静安区，一度将区名改为静安寺区，1950年6月28日，复改称静安区。

解放初期，境域分属静安、新城、江宁、闸北、北站区。

1956年，上海市区调整，静安区建制撤销，以富民路、常德路为界，东境划归新城区，西境并入长宁区，闸北、北站两区合并成闸北区。

1960年1月，区划再次调整，撤销新成区、江宁区，将新成区成都北路以西部分、江宁区全部、长宁区镇宁路以东部分合并重建静安区。

2015年11月，上海市委、市政府宣布“国务院关于同意上海市调整部分行政区划的批复”，撤销闸北区、静安区设立新的静安区。2016年3月，原静安、原闸北区“撤二建一”工作完成，新的静安区成立，始成今之境域。